Untersuchung der Hyperproduktivität Tierischer Zellkulturen Mittels Metabolomics-Techniken Als Tool der Funktionellen Genomanalyse.

Intro -- 1 Einleitung -- 2 Theorie -- 2.1 Techniken der Systembiologie -- 2.2 Theoretischer Hintergrund der Produktivität -- 2.3 Methoden der Metabolomics-Forschung -- 2.3.1 Das Metabolom -- 2.3.2 Quenching des Stoffwechsels -- 2.3.3 Extraktion -- 2.3.4 Massenspektrometrie als Metabolomics-Werkzeug -- 2.3.5 Metabolomics-Ansätze -- 2.4 Motivation der Arbeit -- 3 Material &amp -- Methoden -- 3.1 Kultivierung -- 3.1.1 Zelllinien -- 3.1.2 Bioreaktorkultivierungen -- 3.2 Analytik -- 3.2.1 Quenching -- 3.2.2 Extraktion -- 3.2.3 Messmethoden -- 3.3 Berechnungen -- 3.3.1 Voraussage der Retentionsindices -- 3.3.2 Bestimmung der Methodenpräzion -- 3.3.3 spezifische Produktivität -- 3.3.4 spezifische Verbrauchsraten -- 3.3.5 nucleotide energy charge (NEC) -- 3.3.6 catabolic reduction charge (CRC) -- 3.3.7 Berechnungen der intrazellulären Konzentrationen -- 3.4 Statistik -- 3.4.1 Statistische Versuchsplanung -- 3.4.2 Multivariate Analysemethoden -- 4 Methodenentwicklung -- 4.1 Etablierung des Metabolit-fingerprinting -- 4.1.1 Optimierung der Derivatisierungsreaktion -- 4.1.2 Überprüfung der Derivatstabilität -- 4.1.3 Regressionsmodell für Retentionsindices -- 4.1.4 Anlegen einer Metabolitdatenbank -- 4.1.5 Präzision der GC-MS-Methode -- 4.1.6 Fazit des fingerprinting-Ansatzes -- 5 Hyperproduktivität -- 5.1 Kultivierung -- 5.2 Statistik -- 5.3 Metabolomische Auswertung -- 5.3.1 Nukleotidstoffwechsel -- 5.3.2 Methylierungskapazität -- 5.3.3 Polyaminsynthese -- 5.3.4 Methioninzyklus &amp -- Folatstoffwechsel -- 5.3.5 Zentralstoffwechsel -- 5.3.6 Zwischenfazit für die Biomarkersuche -- 6 Markervalidierung -- 6.1 Kultivierungen -- 6.2 Validierung der Biomarker -- 6.2.1 extrazelluläre Verbrauchsraten -- 6.2.2 intrazelluläre Adenosinkonzentration -- 6.2.3 nucleotide energy charge -- 6.2.4 NADH/NADH+-Verhältnis -- 6.2.5 Folataufnahme -- 6.2.6 MTX-Konzentrationen.

6.2.7 [SAM]/[SAH]-Verhältnis -- 6.2.8 Valdierungsergebnisse weiterer Biomarker -- 6.3 Schlussfolgerungen für die Biomarkersuche -- 7 Ausblick.

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